Nature：重启社交能力，让社恐变社牛？致幻剂可重启社交奖赏学习关键窗口期

致幻剂包括麦角酸二乙胺（LSD）、美斯卡林、苯基环己基哌啶（PCP）、伊博格碱（Ibogaine）、摇头丸（MDMA）、裸盖菇素（Psilocybin）和氯胺酮等药物，具有诱导意识状态改变的能力，其中部分药物在临床应用已有数千年历史。

在大脑发育的特定时期，神经系统表现出对行为相关刺激的高度敏感性，这些重要的时间窗被称为“关键时期”。神经科学家长期以来一直在成年期寻找重新打开它们以获得治疗益处的方法。

2019年美国约翰霍普金斯大学医学院Gül Dölen教授课题组发表在Nature上的研究发现，社交奖赏学习存在关键时期，致幻剂摇头丸（MDMA）能够重新开启这个关键时期。但MDMA重新打开社交奖赏学习关键期的能力是否在所有致幻剂中普遍存在，仍是一个悬而未决的问题。相关链接：

(相关资料图)

Nature | 让学习更简单，科学家揭示新经历可 重启神经环路促进学习

Gül Dölen教授课题组在已有研究基础上进一步探索，于2023年6月14日，在Nature上发表了最新研究成果，揭示重新打开社交奖赏学习的关键时期是致幻剂的共有属性。

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致幻剂在成年期重新打开社交奖赏学习关键期

研究人员首先使用社交奖赏条件位置偏好实验（sCPP）检测致幻剂预处理对成年小鼠社交奖赏学习强度的影响。结果发现，裸盖菇素、LSD、伊博格碱及氯胺酮重新恢复小鼠社交位置偏好，与MDMA一样，这些效应是剂量依赖性的。这些结果表明，致幻剂能够重新开启社交奖励学习的关键时期。

图1：裸盖菇素重新开启小鼠社交奖赏学习的关键期

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致幻剂重新打开关键时期的持续时间

为了进一步探讨致幻剂诱导的临界期开放状态的时间，研究人员检测了致幻剂治疗后临界期重新开放的持续时间。结果发现，致幻剂重新打开关键时期的持续时间为：氯胺酮（48 h）

，这与其在人体中急性主观效应的持续时间成正比。这些结果为致幻剂治疗后整合期对临床应用的重要性提供了机制解释，并为临床新化合物的设计提供了信息。

图2：致幻剂诱导小鼠临界开放状态的持续时间

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5-HT2AR及β-arrestin-2不是通用机制

已有研究表明催产素诱发突触可塑性在社交奖赏学习过程中发挥关键作用，研究人员采用全细胞膜片钳技术记录小鼠NAc脑区神经元mEPSCs。结果发现，MDMA、LSD、裸盖菇素、氯胺酮和伊博格碱均降低催产素对mEPSCs频率而非幅度的影响。此外，致幻剂预处理不影响小鼠NAc或内侧前额叶皮层脑区mEPSCs的幅度或频率。

结合5-HT2AR拮抗剂酮色林发现，虽然LSD和裸盖菇素重新开启社交奖赏学习关键时期需要5-HT2AR，但MDMA和氯胺酮以不依赖于5-HT2AR的方式恢复社交奖赏学习。

此外，使用β-arr2-敲除鼠证明β-arr2信号是LSD或MDMA重新开启社交奖赏学习关键期所必需的，而氯胺酮或伊博格碱以β-arr2非依赖性的方式恢复小鼠社交奖赏学习。

对致幻剂处理后的小鼠NAc脑区进行了RNA测序。结果发现了6个与致幻剂重新打开关键时期有关的差异表达基因（Hspa12b, Sema3g, Eng, Flt4,Cavin1和Ube4b），其主要是细胞外基质的组份或与其重塑有关。

图3：致幻剂调节突触可塑性

总结

本文通过行为学、药理学、膜片钳及RNA测序发现致幻剂重新打开关键时期，其工作模型认为：致幻剂作用于多个结合靶点（如SERT、5-HT2AR、 NMDA和KOR)，触发下游信号反应，导致活动依赖性的细胞外基质降解，这反过来是调节突触可塑性。

图4：致幻剂共同细胞机制的工作假说图